基因改造神經(jīng)幹細胞為脊髓損傷帶來嶄新治療方向
香港城市大學(xué)（城大）及香港大學(xué)（港大）共同領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，在研發(fā)基因改造人體神經(jīng)幹細胞用以治療脊髓損傷方面，取得重大進展。
由於缺乏有效的臨床管理和治療方案，現(xiàn)時脊髓損傷的病人須忍受終身行動不便之苦。不過，聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)通過修飾人體神經(jīng)幹細胞中的特定基因，可改變其特性，有效激發(fā)神經(jīng)再生修復(fù)的能力，令病人恢復(fù)活動機能，帶來新的治療曙光。
脊髓損傷通常由跌倒、撞車或運動意外而導(dǎo)致。正常情況下，脊髓神經(jīng)元通過上下行通路接收傳遞來自大腦的信息。這些通路由長軸突組成，軸突將信號從大腦傳遞到脊髓，在脊髓中與中間神經(jīng)元或運動神經(jīng)元發(fā)生突觸傳遞，調(diào)控肌肉肢體活動和感覺機能。受損後的脊髓神經(jīng)元及幼長軸突組成的通路往往產(chǎn)生不可逆的損傷，無法自行修復(fù)，中斷上下行信號傳輸令病人喪失活動及肢體感覺機能。
城大神經(jīng)科學(xué)系助理教授兼研究團隊共同領(lǐng)導(dǎo)人劉艾佳教授說：「雖然最近通過移植人體多能性幹細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)幹細胞，在治療方面取得一定進展，但病人活動機能的復(fù)原程度有限。主要原因在於損傷部位出現(xiàn)惡性的微環(huán)境，促進星形膠質(zhì)細胞傷疤的障礙結(jié)構(gòu)形成，且成人環(huán)境缺乏神經(jīng)營養(yǎng)因子，阻礙神經(jīng)幹細胞存活、分化成為成熟的具有長軸突神經(jīng)元，由此無法有效的重新建立脊髓通路，傳遞信號，從而限制了病人的活動和感覺機能復(fù)原。」
早前的研究發(fā)現(xiàn)高表達的SOX9基因與損傷後的惡性微環(huán)境有密切關(guān)係，是導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)形成及阻礙神經(jīng)元存活、分化成功能性神經(jīng)元的主要原因。聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)，改造移植的神經(jīng)幹細胞中SOX9基因的表達降低約50%，可有效增強人體神經(jīng)幹細胞在惡性微環(huán)境中的耐受性和神經(jīng)元分化能力，並在較短時間內(nèi)重新建立脊髓通路。
為進一步了解移植SOX9基因修飾的人體神經(jīng)幹細胞是否有助恢復(fù)活動機能，團隊採用脊髓嚴重損傷大鼠模型，並利用網(wǎng)格步行、持續(xù)步行和感覺刺激等，測試移植後大鼠各項運動感覺能力。其中，網(wǎng)格步行測試是要觀察老鼠的肢體協(xié)調(diào)能力，如左右前後腳是否能正確的抓著網(wǎng)格；持續(xù)步行測試則是要記錄老鼠的踏步模式以了解步態(tài)和指尖末端運動能力。
相比於移植未經(jīng)SOX9修飾神經(jīng)幹細胞治療的大鼠，接受SOX9基因修飾神經(jīng)幹細胞移植的大鼠可將受損後腳掌正確放在網(wǎng)格，並出現(xiàn)較少的錯誤。此外，這些大鼠步行通過一米長的狹窄通道時，具有良好的步態(tài)，並清楚顯示其腳掌位置及腳趾的移動，證明指尖末端運動能力恢復(fù)。
劉教授說：「我們的研究運用基因修飾的方法，改變?nèi)梭w神經(jīng)幹細胞在活體內(nèi)對損傷後惡性微環(huán)境的反應(yīng)，提升細胞的耐受力和自行分化潛能，為利用神經(jīng)幹細胞修復(fù)脊髓損傷帶來了新的治療方向。」
劉教授補充：「這種基因改造神經(jīng)幹細胞由人體多能性幹細胞產(chǎn)生，可以從患者自身的細胞（如皮膚細胞或血細胞）中生成，這消除了對胚胎幹細胞的需求，也消除了與使用胚胎幹細胞相關(guān)的倫理問題。這也降低了細胞用於移植時的免疫排斥風(fēng)險。」
研究論文的共同第一作者及通訊作者是劉教授及港大李嘉誠醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院副教授張知恒博士，團隊其他成員包括港大醫(yī)學(xué)院陳應(yīng)城教授及城大研究員。項目獲香港研究資助局撥款資助。